De lamme laten lopen, de blinde laten zien

Na tientallen jaren ploeteren breekt een nieuwe medische technologie alsnog door. RNA-medicijnen bieden uitkomst tegen zeldzame aandoeningen en misschien ook wel tegen grote ziektes als kanker en hartfalen.

Dirkje kan een beetje lopen. Dat is tamelijk spectaculair nieuws. Want het drie-jarige meisje met haar rossige krullen leidt aan de zeldzame spierziekte SMA, waardoor ze anderhalf jaar geleden als peuter niet eens meer rechtop kon zitten. Haar toekomstperspectief was somber.
Dat Dirkje nu kan zitten en zelfs kan lopen, is te danken aan een nieuw medicijn dat Spinraza heet. Veel aandacht ging vorig jaar uit naar de hoge vraagprijs voor dit middel – enkele honderdduizenden euro’s per jaar.
‘Toezichthouders moeten soms wennen aan de beoordeling van een nieuwe technologie’
In die tijd groeide Dirkje min of meer uit tot een bekende Nederlander. Dirkje sierde de voorpagina’s van meerdere kranten en haar ouders traden op intalkshows. Niet zonder resultaat. Onder druk van het persoonlijke relaas sloten het Amerikaanse farmabedrijf Biogen en de Nederlandse overheid een compromis over de prijs van Spinraza.

Op weg naar goedkeuring
Die geschiedenis kan zich komende jaren gemakkelijk gaan herhalen. Want Spinraza maakt deel uit van een hele nieuwe klasse medicijnen, zogenoemde RNA-middelen. Die nu as we speak aan het doorbreken is. Naast Spinraza zijn recentelijk nog vier andere RNA-medicijnen door toezichthouders in de Verenigde Staten en Europa goedgekeurd.
Tientallen andere middelen zitten in een onderzoeksfase op weg naar goedkeuring. Ook dit zullen dure middelen zijn. Maar ze brengen de geneeskunde wel een flinke stap verder. Met een beetje geluk kan de lamme straks weer lopen. En sommige blinden kunnen weer zien.
In de ontwikkeling van de nieuwe technologie speelt Nederland een prominente rol.

Wat is RNA?
RNA is een soort koppelmechanisme tussen de genetische codes van de mens en de talloze eiwitten die van cruciaal belang zijn voor het functioneren van het menselijk lichaam. De afkorting staat voor Ribonucleic Acid, ofwel ribonucleïnezuur. RNA-medicijnen kunnen een genetisch defect dat zijn oorsprong heeft in het DNA van patiënten, corrigeren. Daardoor gaat de patiënt een ontbrekend eiwit alsnog aanmaken of wordt juist overproductie van een eiwit afgeremd. Het lichaam repareert als het ware zichzelf.

De RNA-medicijnen zijn enigszins verwant aan gentherapieën, die immers ook genetische defecten repareren. Gentherapieën richten zich net als RNA-medicijnen vaak op zeldzame aandoeningen, omdat de oorzaak-gevolg-relatie in die gevallen duidelijker herleidbaar is.

Zo is Novartis met zijn dochterbedrijf Avexis ver gevorderd met de introductie van een gentherapie tegen de zeldzame spierziekte SMA. Dat betekent dat er binnenkort waarschijnlijk een alternatief komt voor het RNA-medicijn Spinraza van Biogen.

Een belangrijk verschil tussen de twee werkwijzen is dat een gentherapie resulteert in een blijvende verandering van de genetische code van de patiënt. Het voordeel daarvan is dat een eenmalige behandeling in principe kan volstaan. Het nadeel van een gentherapie is, zoals RNA-bedrijven vaak onderstrepen, dat een behandeling niet meer is terug te draaien.

Het tijdelijke effect van RNA-medicijnen kan dus zowel een voordeel als een nadeel zijn.

Instabiel
Gemakkelijk was het niet. Aan de huidige doorbraak is een lange zoektocht vooraf gegaan. De gedachte achter de medicijnen dateert al van de jaren tachtig en resulteerde aanvankelijk slechts in één goedgekeurd medicijn, tegen een oogaandoening waar veel aidspatiënten mee te maken kregen. Vervolgens stokte de aanvoer van nieuwe middelen, met name doordat RNA-medicijnen instabiel bleken. Ze braken in het lichaam snel af en waren daardoor nauwelijks effectief.

Dat was een grote tegenvaller. Het Amerikaanse biotechbedrijf Gilead zag zich bijvoorbeeld genoodzaakt het over een heel andere boeg te gooien. Het bedrijf was opgericht om RNA-medicijnen te ontwikkelen, maar gaf die ambitie op. Achteraf gezien heel verstandig. Gilead groeide afgelopen decennia dankzij heel andersoortige medicijnen uit tot een van de grootste farmabedrijven ter wereld.

Samenspel
Het proces waarin genetische informatie uit het DNA wordt omgezet in RNA, dat de koppeling verzorgt tussen genetische codes en eiwitten.
Intussen zaten andere onderzoekers en bedrijven niet stil. Veel energie ging zitten in onderzoek om de werkzame stoffen te stabiliseren. De oplossing is gevonden in chemische verandering van de RNA-middelen, zodanig dat ze niet meer zo snel vergaan, zo vertelt Gerard Platenburg. ‘Met de huidige technologie zit de stof soms na een jaar nog altijd in het lichaam. Dat betekent dat we mogelijk naar één keer per jaar doseren kunnen gaan.’
Platenburg is chief innovation officer en mede-oprichter van Proqr, een Nederlands biotechbedrijf dat zicht richt op de ontwikkeling van nieuwe RNA-medicijnen. Het belangrijkste doel was aanvankelijk een nieuw medicijn tegen taaislijmziekte; inmiddels werkt Proqr vooral aan RNA-medicijnen tegen zeldzame oog- en huidziektes.

Ziekte van Duchenne
Platenburg is een veteraan. De Leidse wetenschapper was ook nauw betrokken bij Prosensa, een ander Nederlands biotechbedrijf, dat een RNA-medicijn ontwikkelde tegen de ziekte van Duchenne, een zeldzame spierziekte.

Dat Nederland een prominente rol speelt bij de ontwikkeling van RNA-medicijnen, is voor een belangrijk deel te danken aan Jacques van Boom.
Dat Nederland een prominente rolspeelt bij de ontwikkeling van RNA-medicijnen, is voor een belangrijk deel te danken aan Jacques van Boom (1937-2004), een chemicus die als hoogleraar in Leiden furore maakte. Ook hoogleraar Gert-Jan Ommen timmerde aan de weg in het huidige Leids Universitair Medisch Centrum.

Prosensa bouwde voort op die kennis. Na tientallen jaren onderzoek wist het bedrijf in 2016 bijna als tweede onderneming ter wereld een RNA-medicijn goedgekeurd te krijgen. Maar het lange traject strandde in het zicht van de haven. Uiteindelijk bleken toezichthouders toch onvoldoende overtuigd van de effectiviteit van het middel. Aldus ging Prosensa ten onder, kort nadat het bedrijf voor een hoge prijs ($680 mln) was overgenomen door het Amerikaanse farmaconcern BioMarin.

Het was een grote teleurstelling voor veel patiënten, die meenden dat het Prosensa-medicijn wel degelijk effectief was. Toch is alle inspanning niet voor niets geweest, stelt Platenburg. Mede dankzij het voorbereidende werk van Prosensa kwam er recentelijk wel een goedgekeurd RNA-medicijn tegen de ziekte van Duchenne op de markt. Voor dat middel maakt het Amerikaanse biotechbedrijf Sarepta gebruik van patenten van Prosensa.

Eerst is er de euforie
Terugblikkend stelt Hans Schikan, de voormalig ceo van Prosensa, dat de moeizame doorbraak van RNA-medicijnen past in een patroon. ‘Het is een terugkerend fenomeen bij bijna iedere wetenschappelijk doorbraak in de medische biologie’, zegt Schikan. ‘Eerst is er de euforie en daarna blijkt de praktijk weerbarstig. Toezichthouders moeten soms ook wennen aan de beoordeling van een nieuwe technologie.’

BioMarin heeft de hoop op een eigen RNA-middel ook niet helemaal opgegeven. Op kleinere schaal werkt het Amerikaanse bedrijf in Leiden met een Prosensa-restant nog altijd aan de ontwikkeling van eigen medicijnen.
Intussen hebben andere bedrijven de koppositie overgenomen. Een daarvan is Ionis, een Amerikaans biotechbedrijf dat aanvankelijk Isis heette, maar zijn naam veranderde toen de gelijknamige terreurbeweging in het Midden-Oosten dood en verderf zaaide. Ionis kreeg vorig jaar in Europa groen licht voor de verkoop van een RNA-medicijn met de merknaam Tegsedi, een middel tegen een zeldzame zenuwaandoening.

$450.000 per jaar
Een andere koploper is het biotechbedrijf Alnylam, dat vorig jaar een Europese vestiging in Amsterdam opende. De Amerikaanse onderneming heeft in Europa en de Verenigde Staten goedkeuring gekregen voor het RNA-middel Onpattro, bestemd voor patiënten met polyneuropathie, een zeer zeldzame zenuwaandoening. De officiële Amerikaanse prijs van het middel is $450.000 per jaar. In Nederland is een geheim prijsarrangement afgesproken ten behoeve van een handjevol patiënten.

Alnylam en Ionis zijn ver gevorderd met de ontwikkeling van diverse andere medicijnen. Maar de doorbraak van de RNA-technologie wordt misschien nog het best geïllustreerd door de beursgang eind vorig jaar van het jonge biotechbedrijf Moderna. Deze Amerikaanse onderneming haalde met zijn beursdebuut $600 mln aan nieuw kapitaal op, een record voor een biotechbedrijf.

Dankzij de succesvolle beursgang had Moderna eind vorig jaar een beurswaarde van $8 mrd, zonder overigens ooit één medicijn te hebben verkocht. Die hoge waardering is te danken aan de grote hoeveelheid kandidaatsmedicijnen op RNA-basis, die het bedrijf in zijn pijplijn heeft. Moderna richt zich niet alleen op zeldzame aandoeningen, maar ook op ‘grote ziektes’ als kanker, infectieziektes en hartfalen. Daarmee eist de technologie een plaats op in het centrum van de medische wetenschap.

Onbetwiste koploper in Nederland is het eerder genoemde Proqr van Gerard Platenburg en ceo Daniel de Boer. De onderneming kende een aantal moeilijke jaren, toen bleek dat grote concurrenten veel sneller succes boekten met de ontwikkeling van medicijnen tegen taaislijmziekte, zonder dat die concurrenten daarbij gebruik maakten van RNA-technologie.

Oog- en huidziektes
Proqr gooide zijn prioriteiten om en ging vol inzetten op RNA-medicijnen tegen oog- en huidziektes. Het bleek een succesvolle strategie. In september vorig jaar presenteerde de Leidse onderneming de resultaten van een experimentele behandeling van tien patiënten met LCA-10, een zeldzame ziekte die leidt tot blindheid.

Een eerste dosering leidde al tot duidelijk verbetering van het zicht van zes patiënten, met name de jongere patiënten. Onder hen was een vrijwel blinde man die na zes weken tot zijn eigen verrassing plotseling weer de borden op een vliegveld kon lezen.

Na de bekendmaking schoot de koers van Proqr op de Amerikaanse Nasdaq-beurs omhoog. Het bedrijf heeft momenteel een beurswaarde van ruim $550 mln. Als een tweede onderzoek naar het medicijn tegen LCA-10 succesvol verloopt, hoopt Proqr in 2021 toestemming te krijgen voor verkoop van het medicijn.

Lokaal toedienen
Een belangrijk inzicht, zo vertellen Platenburg en De Boer, is dat RNA-medicijnen het beste tot hun recht komen als ze rechtstreeks worden toegediend op die plaatsen waar ze hun werk moeten doen. Want bij toediening via de bloedbaan blijkt een groot deel van de medicijnen te worden afgevangen door de nieren en de lever. De werkzame stof bereikt dan maar mondjesmaat de cellen waarvoor ze bestemd zijn.

‘Lokaal toedienen verhoogt de kans op succes enorm’, zegt ceo De Boer. Vandaar dat Proqr heeft gekozen voor oog- en huidziektes en eerder voor taaislijmziekte, een longaandoening. Het zijn allemaal ziektes die rechtstreeks toediening van het medicijn mogelijk maken, via injecties bij oogaandoeningen, via zalf met huidziektes en via inhalatie bij taaislijmziekte.

In Utrecht werkt het veel kleinere biotechbedrijf Interna aan een andere toepassing van RNA-technologie, gericht op de bestrijding van kanker. Ceo Roel Schaapveld vertelt dat de onderneming ook veel tijd kwijt is geweest aan de ontwikkeling van een ‘afleveringsmechanisme’, dat moet garanderen dat het medicijn ook in de juiste cellen terecht komt. Het Utrechtse bedrijf heeft inmiddels formuleringen ontwikkeld waardoor het medicijn niet alleen in de lever maar ook in andere organen kan belanden.

Interna is het verst gevorderd met een potentieel medicijn tegen leverkanker en tegen een moeilijk behandelbare vorm van borstkanker. Een potentieel voordeel is dat het RNA-medicijn een dubbel werkingsmechanisme heeft. Het pakt de kankercel rechtstreeks aan en stimuleert tegelijkertijd het immuunsysteem van de patiënt om in actie te komen.

In de loop van dit jaar hoopt het Utrechtse bedrijf alle voorbereidingen te hebben getroffen voor een eerste onderzoek onder patiënten. Gezien de toegenomen belangstelling voor de RNA-technologie, kon het dit jaar wel eens een stuk gemakkelijker worden om financiering te vinden voor het kostbare patiëntenonderzoek.

Bedrijven die werken aan RNA-medicijnen:
Ionis
Uit Californië. Kreeg begin jaren negentig als eerste goedkeuring voor een RNA-medicijn en hield vol toen andere bedrijven opgaven. Ionis stond aan de basis van Spinraza.

Alnylam
opgericht in 2002, mede doorNobelprijswinnaar Philip A. Sharp. Heeft één goedgekeurd RNA-medicijn en is ver gevorderd met diverse andere middelen.

Prosensa
Dit Leids biotechbedrijf werd in 2014 overgenomen door BioMarin. Prosensa’s RNA-medicijn tegen de ziekte van Duchenne kreeg geen goedkeuring.

Proqr
biotechbedrijf uit Leiden met beursnotering in New York. Boekte vorig jaar succes met test van experimenteel RNA-medicijn tegen een zeldzame vorm van blindheid.

Interna
Klein biotechbedrijf uit Utrecht, werkt aan nieuwe RNA-middelen tegen kanker. Hoopt eind dit jaar zijn eerste kandidaatsmedicijn te testen op patiënten.

BRON: https://fd.nl/futures/1284042/de-lamme-laten-lopen-de-blinde-laten-zien?utm_medium=social&utm_source=app&utm_campaign=SHR_ARTT_20190129&utm_content=futures#